RU
RU EN

Луганская обл. г. Рубежное, ул. Почаевская, 9

+38 (050) 471-29-38

Новости

08.02.2017

Исследования по оценке биоэквивалентности. Взгляд исполнителя

— Качество лекарств и их доступность — острая тема, которой постоянно уделяют внимание СМИ. Какие, на Ваш взгляд, вопросы в этой сфере наиболее актуальны?

— Вы правы, тема социально значимая, и, к сожалению, чаще всего обсуждается ее политическая составляющая, поскольку речь идет о значительных бюджетных средствах и контроле рынка с объемом около 2 млрд дол. США. Но я бы начал с обсуждения запросов потребителя, для которого, с моей точки зрения, важно осознавать, что основные компоненты (сырье) и оборудование для производства готовых лекарственных средств закупаются за рубежом; лекарства производятся частными фармкомпаниями; цену лекарств государство может регулировать исключительно рыночными методами; качество лекарств — продукт согласованных действий государства в сферах законодательного регулирования, экспертизы и контроля в фармацевтической отрасли. На фоне экономического кризиса и снижения покупательной способности населения доля генериков на украинском фармацевтическом рынке в натуральном выражении за последние 3 года увеличилась на 3%. Удельный вес оригинальных лекарственных средств в общем объеме фармрынка в 2016 г. составил 5,3% в натуральном и 17% в денежном выражении, остальные 94,7 и 83% соответственно — представлены генерическими, традиционными и прочими препаратами*. В этих условиях внимание врачей и пациентов концентрируется на более доступных генериках, выпускаемых отечественными производителями. Первый вопрос, который возникает в этой связи, — насколько эти препараты качественные и являются ли они адекватной заменой более дорогих зарубежных брендов.

Относительно качества ответ обнадеживающий, его гарантирует сертификат GMP, который сегодня имеет каждый производитель лекарственных средств в нашей стране, получивший лицензию на производство препаратов. В части взаимозаменяемости оригинальных препаратов зарубежного производства их аналогами, производимыми в Украине, ситуация далеко неоднозначна. Дело в качестве и уровне доказательности исследований, подтверждающих терапевтическую эквивалентность оригинальных и генерических препаратов.

— В дословном переводе «эквивалентный» означает равноценный. Какой смысл вкладывается в это понятие применительно к лекарствам?

— Для получения разрешения на производство и продажу оригинального (инновационного) лекарственного средства фармацевтическая компания должна предоставить результаты всестороннего изучения его качества, безопасности и эффективности (полное регистрационное досье). Объем документации такой, что для транспортировки отчетов о проведенных исследованиях в регуляторное агентство на экспертизу приходится использовать небольшой грузовик. Воспроизведенные препараты (генерики), как правило, появляются на рынке через 10–15 лет — по истечении срока патентной защиты на оригинальное лекарственное средство. По определению, генерик и референтный препарат терапевтически эквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны/альтернативны и после введения пациентам одним и тем же путем в одинаковой молярной дозе их эффекты касательно эффективности и безопасности по сути одинаковы. Принципиальное значение при проведении таких сравнительных клинических испытаний (КИ) эффективности и безопасности имеет четкое соблюдение правил Надлежащей клинической практики, то есть исследование должно быть независимым, многоцентровым, рандомизированным, контролируемым, иметь жесткие (объективные) конечные точки, и главное — включать значительное количество испытуемых для обеспечения достаточной статистической мощности. Из более 5 тыс. генериков, зарегистрированных в Украине, терапевтическая эквивалентность таким образом была исследована лишь для единичных препаратов. Регистрация множества генериков в нашей стране проводилась по результатам сравнительных КИ на ограниченном контингенте пациентов. Речь идет об одноцентровых, открытых КИ, в которых принимали участие несколько десятков больных разного возраста (20–50 лет) с разными формами основного заболевания и индивидуальной сопутствующей патоло­гией, при этом половина пациентов принимали референтный препарат (контрольная группа), а вторая половина — исследуемое лекарство в виде моно- или комбинированной терапии.

— Насколько высока доказательность таких исследований?

— Невысокая. Данный подход, характеризующийся низким уровнем доказательности, был вынужденной мерой, на которую пришлось пойти странам постсоветского пространства после развала СССР с целью быстрого наполнения фармацевтического рынка более современными лекарствами. Вопрос наполнения аптек удалось решить, но у врачей и пациентов появился встречный вопрос: как применять препараты, у которых не только фармакодинамическое действие, но и профиль растворения отличаются от оригинального препарата. В результате у врачей, а через них и у пациентов сформировалось представление о генериках как о «второсортных» препаратах, которые в принципе уступают брендам. Очевидно, что наличие на фармрынке значительного количества воспроизведенных препаратов с сомнительной взаимозаменяемостью не является поводом отказаться от применения генериков как таковых, поскольку их использование обеспечивает доступность современной фармакотерапии, что является ключевым достижением развитых стран в сфере здравоохранения. По данным Генерической фармацевтической ассоциации (Generic Pharmaceutical Association), в США — мировом лидере в сфере разработки оригинальных препаратов, — подавляющее большинство рецептов выписывается на генерики (около 90% по данным 2015 г.), хотя основные средства (более 70%) расходуются на оригинальные препараты. Страховые компании и фонды, заинтересованные в экономии ресурсов, строго контролируют назначение генериков с подтвержденной взаимозаменяемостью. В 2015 г. применение генериков позволило сэкономить бюджету США более 200 млрд дол.

— Каким образом можно изменить сложившуюся ситуацию и предубежденное отношение врачей и пациентов к генерикам?

— Важно поставить знак равенства между терапевтической эффективностью и безопасностью оригинального и воспроизведенного препаратов и сделать это с надлежащей степенью доказательности и соответствующим юридическим и законодательным обеспечением, а рынок отрегулирует финансовые отношения. В развитых странах эти вопросы были решены к началу 90-х годов прошлого века. Так, например, в 1980-е годы Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FoodandDrugAdministration — FDA) впервые опубликовало список одобренных лекарственных средств с оценкой терапевтической эквивалентности (ApprovedDrugProductswithTherapeuticEquivalenceEvaluations). Это издание широко известно под названием «Оранжевая книга» — «Orange Book». В 2016 г. увидел свет его 36-й ежегодный выпуск.

Методы оценки эквивалентности лекарственных средств и критерии выбора дизайна соответствующих КИ четко регламентированы. В частности, для твердых дозированных форм системного действия, когда существует возможность определить концентрации действующего вещества в биологических жидкостях, доказательством терапевтической взаимозаменяемости являются сравнительные фармакокинетические исследования (оценка биоэквивалентности), цель которых — сравнение площадей под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/ время», и максимальной концентрации для референтного и тестируемого препаратов. Применение альтернативных подходов, к которым относят сравнительные фармакодинамические исследования — сопоставление профилей «измеряемый физиологический эффект/ время», а также сравнительные КИ эффективности и безопасности, возможно только в тех случаях, когда определить концентрации действующего вещества в биологических жидкостях испытуемых не представляется возможным. При этом КИ эффективности и безопасности следует проводить при отсутствии у изучаемых лекарственных средств отчетливого физиологического (фармакодинамического) эффекта, который можно регистрировать с помощью приборов.

— То есть Вы говорите о том, что оценка лечебного действия препаратов менее доказательна, чем сравнение профилей концентраций действующих веществ или динамики развития физиологических эффектов при приеме сравниваемых препаратов в одинаковых дозах?

— При малых группах испытуемых — это, безусловно, так! Данный подход, соответствующий принципам доказательной медицины, трудно воспринимается практикующими врачами, которые предпочитают назначать препараты, руководствуясь собственным опытом и простым житейским принципом: если препарат оказался эффективным у пациентов А, Б и С, которых я лечил в прошлом месяце, это же произойдет и с другими пациентами, которые ко мне обратятся. С доказательностью такого подхода можно было бы согласиться при стандартизации условий, четких критериях эффективности, надежной регистрации событий и, главное, при значительном количестве пациентов (сотни или тысячи). Фактически этого же требуют принципы GCP. Но производители генериков не могут ждать результатов многолетних КИ — для них предложена альтернатива в виде сравнения профилей «концентрация/время» исследуемого и референтного препаратов в небольшой группе здоровых добровольцев, каждый из которых принимает как исследуемый, так и референтный препарат в случайной последовательности.

— Вы сказали о том, что в странах с развитой регуляторной системой стандартизованная процедура подтверждения взаимозаменяемости генерических и оригинальных лекарственных средств была внедрена несколько десятилетий назад, а как обстоят дела в нашей стране?

— Украина первой из стран СНГ начала движение в этом направлении в конце 1990-х годов. На фоне увеличения присутствия на фармацевтическом рынке продуктов малоизвестных фирм с сомнительной репутацией и с терапевтической эквивалентностью, подтвержденной в ограниченных КИ, к 2000-м годам в украинских медицинских изданиях появились многочисленные публикации, посвященные вопросам GCP и подтверждения терапевтической эквивалентности путем изучения сравнительной биодоступности или биоэквивалентности.

Знаменательным оказался 2005 г. в связи с введением в действие приказа МЗ Украины от 26.02.2005 г. № 426, в котором впервые появилось понятие «биоэквивалентность», а также Руководства 42-7.1:2005, утверждающего положения и методические подходы к организации и оценке исследований биодоступности и биоэквивалентности. Введение в действие изменений к Закону Украины «О лекарственных средствах», Руководства 42-7.1:2016 и приказа МЗ Украины от 23.07.2015 г. № 460 четко регламентировало вид исследований, которые необходимо выполнить для подтверждения терапевтической эквивалентности воспроизведенного и референтного препаратов. На текущий момент в Украине фактически имплементированы европейские нормы, обеспечивающие регистрацию генерических препаратов с доказанной надлежащим образом терапевтической взаимозаменяемостью оригинальным лекарственным средствам. Очевидно, что это в первую очередь касается новых препаратов, ранее в Украине не зарегистрированных. Необходимость предоставления сравнительных фармакокинетических данных для ранее зарегистрированных лекарственных средств при перерегистрации вселяет надежду на очищение рынка от генериков с сомнительной взаимозаменяемостью. Внедрение страховой медицины позволит окончательно расставить все на свои места, и система наконец заработает.

— Но это завтра. А как обстоят дела с проведением исследований биоэквивалентности в Украине сегодня?

— Ситуация в нашей стране выглядит следующим образом: есть регулятор с четкой позицией, которая надежно закреплена законодательно, и около сотни фармпроизводителей. При этом количество лабораторий, способных определять крайне низкие концентрации активных фармацевтических ингредиентов и/или их метаболитов в крови, можно сосчитать по пальцам. Если представить, что каждая фармацевтическая компания планирует регистрацию и внедрение в производство хотя бы одного лекарственного средства в течение года, а существующие биоаналитические лаборатории при их нынешнем оснащении могут выполнить не более 4–5 исследований в год, разрыв между потенциальной потребностью в исследованиях биоэквивалентности и возможностью ее удовлетворения оказывается очень значительным.

— Каковы же пути решения этой проблемы? Как сократить столь масштабное несоответствие?

— Выходов несколько. Наиболее дальновидные и состоятельные производители лекарственных средств, оценив ситуацию и распределив ресурсы, заблаговременно приступили к подтверждению биоэквивалентности своих продуктов в Украине и фактически закончили ее в рамках запланированного к перерегистрации портфеля до момента завершения имплементации европейских норм, о которых было сказано ранее. Сегодня они с гордостью отчитываются об этом на фармацевтических форумах и с интересом поглядывают на менее расторопных конкурентов, у которых есть 2 пути: стать в очередь на проведение исследований в одной из малочисленных украинских лабораторий или провести их за рубежом. Первый путь сопряжен с потерей времени, второй — с существенными финансовыми затратами при проведении исследований в странах ЕС, где, кстати, возможно провести только биоаналитический и статистический этапы изучения биоэквивалентности, поскольку национальные регуляторные агентства не позволят тестировать на своих гражданах исследуемый препарат, разработанный в Украине и не зарегистрированный в ЕС. При проведении исследований биоэквивалентности в государствах Ближнего Востока, Индии или Китае, что финансово привлекательно, существует риск получить результаты, которые могут быть аннулированы экспертами ВОЗ, Европейского агентства по лекарственным средствам (EuropeanMedicinesAgency — ЕМА) и FDA ввиду выявленных нарушений целостности и качества данных, как это случилось в 2016 г. Очевидно, что лучшим решением вопроса будет развитие собственных лабораторий для исследований биоэквивалентности лекарственных средств и их сертификация по европейским стандартам.

— Вы предлагаете создать сеть лабораторий для оценки биоэквивалентности лекарств за бюджетные средства?

— Государство не может и не должно заниматься вопросом организации и оснащения таких лабораторий. Государство может и должно создать и поддерживать систему мотивации бизнеса, организовывать исследовательские центры, соответствующие европейским требованиям GCP и GLP, к примеру, путем официального издания украинской «Orange Book», проведения тендерных закупок лекарственных средств с доказанной биоэквивалентностью, возможно, выдачи грантов или как минимум обеспечения кредитов с низкой процентной ставкой под такие проекты. Промедление в решении этого вопроса может закончиться коллапсом национальной фармацевтической отрасли в процессе евроинтеграции, что произошло в странах Прибалтики и Польше. Кшиштоф Копец, вице-президент Польского союза работодателей фармацевтической отрасли, в своем докладе в рамках VIII Национального съезда фармацевтов Украины в Харькове говорил о том, что около 3 тыс. генериков не были перерегистрированы, поскольку производившие их польские фармацевтические компании не смогли или не успели предоставить достаточную доказательную базу по их взаимозаменяемости в течение переходного периода с 2004 по 2008 г.

— Могут ли украинские лаборатории, выполняющие исследования по биоэквивалентности, служить примерами успешного решения частными компаниями ряда вопросов, связанных с организацией и проведением таких исследований?

— В качестве позитивного примера создания такой контрактной исследовательской организации приведу ООО «Клинико-диагностический центр «ФАРМБИОТЕСТ» (далее — «ФАРМБИОТЕСТ»), который успешно работает на протяжении нескольких лет в г. Рубежное Луганской обл. Идея организации полноформатного научно-исследовательского медицинского центра, ориентированного на проведение фармакокинетических исследований и оценку биоэквивалентности лекарств, возникла у учредителей предприятия, среди которых, помимо частных лиц, есть польская компания, еще в 2010 г. Отсутствие опыта и четких представлений о том, как это следует делать, послужило поводом для поиска примера надлежащей организации такого центра. При знакомстве с клиническими базами и биоаналитическими лабораториями, выполнявшими исследования биоэквивалентности в Украине, оказалось, что ни в одной из них не реализован замкнутый цикл процессов, когда все этапы исследования — клинический, биоаналитический и статистический — осуществляются одним юридическим лицом, которое несет ответственность за качество выполнения каждой процедуры.

— Не найдя примера в Украине, Вы продолжили поиски в Европе?

— Не только, были контакты с турками, с контрактными исследовательскими организациями (ContractResearchOrganization — CRO) из Египта и Армении, но основное внимание было уделено странам ЕС. Вспоминаются контакты с одним профессором из Франции, который начинал такие исследования более 20 лет назад, причем в те годы клинический этап обычно организовывался в гостиницах. Это, кстати, не праздный вопрос — попробуйте одновременно госпитализировать 24 или 36 здоровых добровольцев, скажем, в терапевтическое отделение городской больницы. Польские партнеры помогли установить контакты с чешской исследовательской компанией «Quinta Analytica», которая послужила прототипом «ФАРМБИОТЕСТ». Данная компания, организованная в Праге в 1997 г. группой ученых — выходцев из Чешской академии наук, за прошедшие годы стала одним из крупнейших в Восточной Европе центров аналитических исследований в фармацевтической промышленности и построила отдельный корпус для проведения фармакокинетических исследований, включающий клинику, биоаналитическую лабораторию, набор вспомогательных помещений и инженерный комплекс, обеспечивающий автономную работу исследовательского центра при нарушении электро-, тепло- и водоснабжения по коммунальным сетям.

— Вы же говорили, что можно и в гостинице кровь отобрать, а тут инженерный комплекс, автономность электро-, тепло- и водоснабжения...

— Несколько лет назад мои коллеги и я мониторировали клинический этап исследования биоэквивалентности на одной из клинических баз. Дозирование согласно протоколу было начато в 8:00. После обеда случилась сильная гроза, и в городе отключилось электроснабжение. Сотрудники клиники бросились затаскивать по лестнице бытовой генератор, который удалось запустить спустя 20 мин. К моменту отбора очередных проб крови центрифуги успели запитать. Героическими усилиями персоналу клиники удалось выполнить график отбора проб, но если бы гроза случилась утром, когда пробы отбирались с интервалом в 15 мин и разрыв между добровольцами составлял 5 мин, исследование бы рухнуло. Ясно, что обеспечение автономности электро-, тепло- и водоснабжения — это гарантия надежности работы оборудования и стандартизации условий, в которых находятся испытуемые в разные периоды исследования. Круглогодичное поддержание одинаковой температуры в разных помещениях большого здания кажется простой задачей только на первый взгляд. В реальности это достигается согласованной работой систем отопления, вентиляции и кондиционирования, координацию которых обеспечивает автоматизированная компьютерная система управления. Это сложное и дорогостоящее оборудование, но при его отсутствии температура в помещениях в пасмурный и солнечный день различается на несколько градусов, что оказывает прямое влияние на периферическое кровообращение и потоотделение у испытуемых, косвенно влияет на интенсивность обмена веществ и, соответственно, на процессы элиминации лекарства из организма. Не менее важно поддержание стабильной температуры в помещении биоаналитической лаборатории, поскольку чувствительность масс-спектрометрических детекторов зависит от изменений температуры окружающей среды.

— Давайте вернемся к поиску партнеров. Вы остановились на том, что между «ФАРМБИОТЕСТ» и «Quinta Analytica» были установлены контакты. Как события развивались дальше?

— К моменту заключения контракта с «Quinta Analytica» о документальном и консультативном сопровождении проекта создания «ФАРМБИОТЕСТ» в начале 2013 г. было выкуплено 3-этажное здание выведенной из эксплуатации больницы на окраине г. Рубежное и подготовлен проект его реконструкции. Чешские специалисты порекомендовали внести в проект ряд изменений, которые касались главным образом вентиляционных систем и обеспечения автономности работы центра. В результате проект был одобрен «Quinta Analytica», строители принялись за работу. Параллельно шла закупка оборудования для биоаналитической и клинико-диагностической лабораторий.Организация клинико-диагностической лаборатории потребовалась в связи с необходимостью получения достоверных результатов лабораторных анализов на этапе скрининга. Лабораторий, выполняющих анализы на месте, на тот момент в Рубежном и расположенных рядом городах Северодонецке и Лисичанске не было — биоматериал перевозился общественным транспортом в крупные города: Харьков, Донецк, Киев и даже Черкассы.

В 2014 г. клинико-диагностическая лаборатория «ФАРМБИОТЕСТ» успешно прошла метрологическую аттестацию и была сертифицирована ГП «Укрметртестстандарт». В течение года лаборатория работала в тестовом режиме. Параллельно было расширено и обновлено оборудование лаборатории, которую в дополнение к полуавтоматическим анализаторам оснастили современными роботизированными аналитическими системами ведущих мировых производителей. Это потребовало дополнительных затрат, но учредителями было принято решение об оказании лабораторно-диагностических услуг населению, поскольку практически вся инфраструктура этой службы, расположенная в Луганс­ке, оказалась на неподконтрольной Украине территории, и жителям региона приходилось выезжать для обследования в крупные города соседних областей. К моменту получения лицензии на медицинскую практику в январе 2015 г. «ФАРМБИОТЕСТ» располагал стационарным отделением на 36 коек со всей необходимой инфраструктурой для отбора крови, подготовки и глубокой заморозки аликвот плазмы; биоаналитической лабораторией, оснащенной тандемным хромато-масс-спектрометром; лицензионным программным обеспечением для расчета фармакокинетических параметров и статистической обработки данных; клинико-диагностической лабораторией, оснащенной автоматическими анализаторами для проведения полного спектра клинических лабораторных исследований; коллективом врачей и медицинских сестер, обученных правилам GCP и имеющих практический опыт участия в фармакокинетических исследованиях; группой квалифицированных аналитиков, обученных правилам Надлежащей лабораторной практики (GLP) и выполнивших ряд фармакокинетических исследований; группой квалифицированных статистиков; отделом обеспечения качества, а также полным набором документов, соответствующих международным стандартам, регламентирующих проведение клинических и фармакокинетических исследований на «ФАРМБИОТЕСТ».

— Реализация проекта реконструкции выкупленного здания бывшей больницы заняла около 2 лет. Складывается впечатление, что без масштабных строительных работ не обойтись?

— Мы реконструировали здание лечебного учреждения и создавали медицинский центр. Казалось бы, достаточно косметического ремонта, но нам пришлось переносить несущие стены, изменять планировку помещений, обустраивать несуществующие вентиляционные каналы и заменить все инженерные системы здания. Кстати, у компании «Quinta Analytica» в свое время была возможность реконструировать подходящее здание, но чехи решили строить «с нуля», для чего ими был взят огромный кредит. Отдельно следует остановиться на инженерном комплексе, обеспечивающем бесперебойную работу оборудования и поддержание микроклимата в помещениях центра. В здании функционируют 3 независимые приточно-вытяжные вентиляционные системы, оснащенные рекуператорами и мощной водоохлаждающей машиной (чиллером). Использование трех независимых вентсистем продиктовано необходимостью разделения воздушных потоков, направляемых в стационарное отделение и лаборатории, а также обеспечения надлежащей кратности воздухообмена. Автоматика, управляющая работой вентиляционных систем, гарантирует поддержание и документирование температурного режима в помещениях центра. Отопление и горячее водоснабжение обеспечивает автономная котельная, оснащенная современными пеллетными котлами с автоматической подачей топлива. Отказ от использования природного газа, помимо существенной экономии, служит дополнительной гарантией поддержания температурного режима в помещениях центра и бесперебойного горячего водоснабжения клиники и лабораторий. Отделение водоподготовки оборудовано гидроаккумулятором, запаса воды в котором достаточно для 5-суточной работы центра с учетом ее расхода на душевые. Бесперебойное электроснабжение в случае отключения подачи электроэнергии по городской сети обеспечивают дизельная электростанция и мощная система аккумуляторного бесперебойного питания, подхватывающая электроснабжение критически важного оборудования до выхода дизель-генератора на рабочий режим.

— Организован ли на «ФАРМБИОТЕСТ» внешний контроль качества работы этой лаборатории?

— Знаменательным событием 2015 г. было включение клинико-диагностической лаборатории «ФАРМБИОТЕСТ» в Программу «Межлабораторного сравнения результатов измерений», координаторами которой являются Национальная детская специализированная больница «Охматдет» МЗ Украины и Украинский референс-центр клинической лабораторной диагностики и метрологии. Согласно заключениям экспертов общая оценка точности измерений лаборатории для низковариабельных показателей, таких как гематология и гемостаз, составила 100%, для высоковариабельных (TORCH-инфекции) — 75%. В этом же году биоаналитическая лаборатория «ФАРМБИОТЕСТ» успешно прошла метрологическую аттестацию в ГП «Укрметртестстандарт» и получила соответствующий сертификат. Лаборатория оснащена современным высокоэффективным жидкостным хроматографом ShimadzuProminence® и масс-спектрометрическим детектором AB Sciex API 3000, объединенных в одну систему посредством лицензионного программного обеспечения «Analyst Software» (AB Sciex, Канада). Данная система обладает высоким аналитическим потенциалом и способна выполнять до 500 анализов в день, что позволяет сократить время подготовки проб и выполнения аналитических процедур. Также лаборатория оснащена вспомогательным оборудованием, которое используется для выполнения преданалитических процедур, таких как упаривание, концентрирование, твердофазная экстракция и др. Помещение хранения биообразцов оснащено ультранизкотемпературными морозильными камерами с общим объемом до 1000 л и температурой хранения от –20 до –86 °С.

Основная задача биоаналитической лаборатории (БАЛ) — количественное определение ультранизких концентраций малых и средних органических молекул в биологических пробах, полученных в ходе клинической фазы исследований биоэквивалентности. Используемое аналитическое оборудование прошло внешнюю и внутреннюю квалификацию, регулярно поверяется метрологической службой. Кроме решения задач по биоаналитической части фармакокинетических исследований, БАЛ «ФАРМБИОТЕСТ» выполняет идентификацию действующих веществ лекарственных средств путем сравнения их масс-спектров с масс-спектрами соответствующих фармакопейных стандартных образцов и проводит мониторинг содержания примесей в активных фармацевтических ингредиентах на уровне ррm. Весной этого года запланировано расширение парка аналитического оборудования БАЛ, в которой будет установлено еще 2 тандемных хромато-масс-спектрометра. Менеджментом проектов, выполнением фармакокинетических расчетов, статистической обработкой данных и написанием отчетов о проведенных исследованиях занимаются соответствующие подразделения «ФАРМБИОТЕСТ». Статистическое сопровождение клинических и фармакокинетических исследований включает не только оценку биоэквивалентности, дозопропорциональности, эффективности, переносимости и безопасности, но и разработку дизайна и статистического плана исследования, расчет объема выборки и схемы рандомизации, статистический анализ фармакокинетических данных, фармакокинетическое моделирование, многофакторный дисперсионный анализ ANOVA и другие виды статистической обработки данных в соответствии с целями и задачами конкретного исследования. При выполнении расчетов фармакокинетических показателей используется пакет лицензионного программного обеспечения WinNonLin v. 6.4 (Pharsight Corp., США). Отдел обеспечения качества компании контролирует выполняемые работы как на этапе планирования и организации, так и проведения исследований в соответствии с нацио­нальными и европейскими стандартами.

— Рубежное — небольшой город. Каким образом «ФАРМБИОТЕСТ» удается привлекать квалифицированные кадры?

— Нам приходится много внимания и средств уделять обучению и тренингам. Сотрудники клиники, БАЛ, отдела статистики и контроля качества неоднократно стажировались в Чехии, регулярно принимают участие в обучающих семинарах, которые организует ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины». За прошедшие 5 лет удалось сформировать сплоченный коллектив квалифицированных специалистов, прошедших обучение правилам GLP и GCP. Сотрудники компании имеют практический опыт организации, проведения, мониторинга и обеспечения качества выполнения КИ I–III фазы, а также фармакокинетических и биоэквивалентных исследований. Это позволяет «ФАРМБИОТЕСТ» комплексно решать вопросы от разработки дизайна и документации исследования до составления заключительного отчета, включая проведение клинического и биоаналитического этапов исследования, статистической обработки фармакокинетических и клинических данных в соответствии с европейскими стандартами (ICH GCP), государственными регуляторными требованиями и стандартными операционными процедурами.

— Если сравнить планы учредителей, которые обсуждались в 2010 г., и «ФАРМБИОТЕСТ» сегодня, что не удалось?

— Подводя итоги первых 5 лет работы «ФАРМБИОТЕСТ», можно с уверенностью говорить о том, что, несмотря на войну и все препятствия и трудности, проект состоялся. К настоящему моменту выполнено 5 и выполняется 2 исследования по заказам украинских фармацевтических компаний. Из 5 завершенных исследований 2 — изучение биоэквивалентности и 1 — КИ I фазы с изучением фармакокинетики. График фармакокинетических исследований расписан на ближайшие полтора года. На базе клинико-диагностической лаборатории «ФАРМБИОТЕСТ» сформировалось отдельное направление деятельности предприятия, что потребовало внедрения лабораторной информационной системы, позволяющей не только контролировать все рабочие процессы от выбора и назначения анализов врачом до выдачи результатов, но и вести базу данных пациентов, доступ к которой осуществляется через интернет. В настоящее время клинико-диагностическая лаборатория «ФАРМБИОТЕСТ» выполняет полный спектр лабораторных исследований от общего анализа крови до сложных генетических тестов по определению родства или генетической предрасположенности к тяжелым заболеваниям. Для большинства анализов срок выполнения составляет 1 день, несмотря на то, что биоматериал отбирается в многочисленных населенных пунктах Луганской, Донецкой и Харьковской областей. Оперативная доставка биоматериала с сохранением и документированием поддержания холодовой цепи обеспечивается парком автомобилей, оборудованных бортовыми холодильниками и термосумками.

Бесспорно, одним из важнейших достижений компании является команда квалифицированных специалистов, обученных правилам GCP и GLP и имеющих практический опыт выполнения клинических и фармакокинетических исследований. Что не удалось? Задачи, которые были определены в самом общем виде в 2010 г., по ходу их решения были конкретизированы и последовательно реализованы. Другое дело, что это заняло значительно больше времени, чем планировалось, и потребовало увеличения инвестиций, но при этом важно понимать, что война была фоном, на котором шло становление «ФАРМБИОТЕСТ». Кстати, летом 2014 г., когда над зданием центра проносились мины и снаряды, работа не остановилась, и с фронта нашего здания не исчез украинский флаг, один из немногих в то время в Рубежном. Сейчас начинается следующий этап, цель которого — увеличение количества выполняемых исследовательских проектов, и первый шаг в этом направлении — дооснащение биоаналитической лаборатории 2 хромато-масс-спектрометрическими системами следующего поколения, обладающими большей чувствительностью и селективностью, что позволит снизить нижний предел определения целевых соединений и изучать фармакокинетику препаратов, разовые дозы которых составляют 0,5–1,0 мг. В качестве перспективной задачи мы рассматриваем сертификацию центра по международным стандартам GCP и GLP.

— «ФАРМБИОТЕСТ» стремится к сертификации по этим стандартам с целью выхода на европейский рынок?

— Конечно, и основным мотивом является не сравнительно более высокая стоимость таких исследований, хотя это тоже важно, а стремление получить практический опыт взаимодействия с зарубежными партнерами. «ФАРМБИОТЕСТ» уже сегодня движется в этом направлении: в феврале будет выполнен клинический этап проекта по изучению фармакокинетики пегилированного интерферона.

Партнером «ФАРМБИОТЕСТ» и соисполнителем этого исследования выступает чешская компания «Quinta Analytica». Возвращаясь к вопросу о подтверждении взаимозаменяемости оригинальных и генерических препаратов в контексте евроинтеграции, следует отметить, что, по прогнозам, у наших фармпроизводителей есть приблизительно 5–7 лет для выхода на рынки других стран. Если это не удастся, то остро встанет вопрос о присутствии национальных фармпроизводителей на национальном фармацевтическом рынке.

Опыт «ФАРМБИОТЕСТ» свидетельствует о том, что можно успеть, важно правильно сформулировать цели, согласовать действия и разделить ответственность бизнеса и государства. Закончить хотелось бы словами американского юмориста Льюиса Гриззарда, сказанными одним из учредителей «ФАРМБИОТЕСТ» еще в 2010 г. при обсуждении идеи создания исследовательского центра: «Жизнь подобна собачьей упряжке. Если не идешь впереди, то всегда видишь одно и то же».

*По данным аналитической системы исследования рынка «PharmXplorer»/«Фармстандарт» компании «Proxima Research».

Новости